Fentanyl

Il fentanyl (noto anche come fentanil o fentanile, o con i nomi commerciali Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentanest, Fentora, Onsolis, Instanyl, Abstral e altri) è un potente analgesico oppioide sintetico, appartenente alla classe delle fenilpiperidine.

Il fentanyl è circa 100 volte più potente della morfina: 100 microgrammi di Fentanyl equivalgono approssimativamente a 30 mg di morfina e 125 mg di petidina (meperidina) in attività analgesica, con una rapida insorgenza e breve durata d’azione. Si tratta di un agonista forte del recettore μ per gli oppioidi. Storicamente è stato utilizzato per trattare il dolore cronico ed è comunemente usato prima di interventi chirurgici o manovre “invasive” come anestetico, in associazione con una benzodiazepina. Ha una LD50 di 3,1 mg/kg nei ratti e una LD50 di 0,03 mg/kg nelle scimmie.

Il fentanyl fu sintetizzato dal dottor Paul Janssen nel 1960, grazie all’avvenuta sintesi, alcuni anni prima, della petidina. Janssen riuscì infatti a sviluppare il fentanyl analizzando alcune sostanze strutturalmente analoghe e correlate alla petidina, dotata anch’essa di attività oppioide. L’uso diffuso di fentanyl ha innescato la produzione di fentanyl citrato (il sale del farmaco, formato dalla combinazione di acido citrico e fentanyl in un rapporto stechiometrico di 1:1). Fentanil citrato è entrato a far parte della pratica clinica come anestetico generale sotto il nome commerciale di Sublimaze intorno al 1960. In seguito molti altri analoghi del fentanil sono stati sviluppati e introdotti nella pratica medica, e tra questi sufentanil, alfentanil, remifentanil e lofentanil. Questi ultimi sono ancora più potenti, fino a 10 mila volte la morfina, con attività negli esseri umani a partire da 1 µg.

A metà degli anni Novanta il fentanyl ha visto la sua prima comparsa per le cure palliative con l’introduzione nella pratica clinica del cerotto a base di fentanyl, denominato Durogesic. Nel decennio successivo è stato introdotto il primo “lecca-lecca” a base di fentanyl, una formulazione oromucosale chiamata Actiq, e successivamente delle compresse orosolubili denominate Fentora.
Grazie alla possibilità di rilascio controllato tramite cerotti transdermici, il fentanyl è divenuto attualmente l’oppiaceo sintetico più ampiamente utilizzato nella pratica clinica. Sono tutt’oggi allo studio ed in via di sviluppo diverse nuove modalità di erogazione, tra cui uno spray sublinguale per i pazienti affetti da cancro.

Effetti
Ha effetto simile a quello degli altri oppiacei, specialmente nelle compresse sublinguali, in cui l’uso illecito è schiacciare le compresse per poi sniffarle.

Più alto è il dosaggio, più alto è il rischio di un’overdose, e soprattutto dell’instaurarsi di una tolleranza.

Farmacodinamica
Il fentanyl è un agonista puro degli oppiacei e come tale, la sua principale azione terapeutica è rappresentata dall’analgesia. La molecola fornisce la maggior parte degli effetti tipici di altri oppiacei, in particolare, oltre all’analgesia, l’ansiolisi, l’euforia, la sensazione di benessere, la stipsi e la miosi, la soppressione della tosse e la depressione respiratoria. Questi effetti sono determinati dall’agonismo per i recettori oppioidi μ. La sua maggior potenza rispetto alla morfina dipende in gran parte dalla sua elevata lipofilia. A causa di questo, può più facilmente penetrare nel sistema nervoso centrale. Come per altri analgesici agonisti puri, all’aumentare della dose si assiste ad un aumento dell’attività analgesica. Non esiste una vera dose massima predefinita, in quanto il limite dell’efficacia analgesica è imposto solo dalla comparsa di eventuali effetti collaterali, i più gravi dei quali includono la sonnolenza e la depressione respiratoria.

Analgesia
Gli effetti analgesici del Fentanyl sono correlati alle concentrazioni ematiche raggiunte dal farmaco. In generale la concentrazione efficace (e la tossicità) aumentano con l’aumentata tolleranza acquisita agli oppioidi. Tuttavia il grado di tolleranza varia notevolmente da individuo a individuo. Ne consegue che la dose di Fentanyl da utilizzarsi dovrebbero essere sempre titolata individualmente alla ricerca dell’effetto desiderato.

Sistema nervoso centrale
Gli effetti del Fentanyl sul sistema nervoso centrale sono diversificati. Non è noto il preciso meccanismo su cui si basa l’azione analgesica, anche se la molecola è notoriamente una agonista del recettore mu per gli oppiacei. Specifici recettori per gli oppioidi endogeni sono stati identificati in tutto il cervello e nel midollo spinale.
La depressione respiratoria indotta dal farmaco è probabilmente dovuta ad un’azione diretta sui centri respiratori del tronco cerebrale, che vengono depressi nella loro attività di stimolazione elettrica e vedono inoltre una ridotta reattività agli aumenti dell’anidride carbonica. L’azione di depressione del riflesso della tosse è anch’essa dovuta ad un effetto diretto sul centro tosse nel midollo. Gli effetti antitussigeni si registrano a dosaggi inferiori a quelli normalmente richiesti per indurre analgesia. Il fentanil provoca inoltre miosi, ma non è chiaro tramite quale interazione.

sistema gastrointestinale
Il fentanyl provoca una ridotta motilità gastrointestinale e aumento del tono della muscolatura liscia di stomaco e duodeno. La digestione del cibo viene ritardata e le contrazioni propulsive peristaltiche del piccolo intestino e del colon vengono ridotte. Nel contempo l’ipertono della muscolatura liscia intestinale può comportare l’insorgenza di stipsi. È stata inoltre registrata una riduzione delle secrezioni gastriche, biliari e pancreatiche, con tendenza allo spasmo dello sfintere di Oddi.

sistema cardiovascolare
Il fentanyl determina un rilascio di istamina, il quale talvolta si accompagna a vasodilatazione periferica. Altre manifestazioni del rilascio di istamina includono il prurito, il rash cutaneo, l’iperemia congiuntivale (occhi rossi), la sudorazione e l’ipotensione ortostatica.

sistema respiratorio
Il fentanyl può provocare una depressione respiratoria. Il rischio di tale evenienza è minore nei pazienti in terapia cronica con oppiacei che hanno sviluppano tolleranza agli effetti di queste sostanze. Durante la fase di titolazione del farmaco la comparsa di sonnolenza deve essere vista come un evento sentinella, precursore della depressione respiratoria. Il picco della depressione respiratoria può già comparire da 15 a 30 minuti dall’inizio dell’assunzione di fentanil e può persistere per diverse ore. Va tenuto presente che alcuni soggetti possono sperimentare depressione respiratoria grave o fatale anche alle normali dosi raccomandate. Il fentanyl, se somministrato rapidamente per via endovenosa a dosi elevate massicce può interferire con la respirazione in quanto provoca rigidità dei muscoli della respirazione.

Farmacocinetica
Dopo la somministrazione endovenosa, il Fentanyl si distribuisce con grande rapidità nei tessuti biologici. Il farmaco si accumula nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo e viene rilasciato lentamente nel sangue. L’emivita è variabile tra le 3 e le 12 ore. Il volume di distribuzione di fentanil è di 4 l/Kg. Il fentanyl viene metabolizzato principalmente a livello epatico. Il farmaco subisce un’elevata clearance di primo passaggio. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria, sotto forma di metaboliti e solo un 10% circa come farmaco immodificato. Circa il 9% di una dose somministrata per via endovenosa si ritrova nelle feci, soprattutto come metaboliti. Quando il farmaco viene somministrato per via endovenosa, l’inizio d’azione è pressoché immediato. Il massimo effetto analgesico e depressivo respiratorio viene raggiunto nel giro di alcuni minuti. La durata d’azione dell’analgesia è di 30-60 minuti, dopo una dose endovenosa singola di 100 mcg (equivalenti a 0,1 mg). Somministrato per via intramuscolare, l’inizio di azione del Fentanyl si osserva dopo circa 7-8 minuti. La durata d’azione è maggiore raggiungendo le 1-2 ore. Si deve tenere presente che la durata della depressione respiratoria indotta da fentanil può essere decisamente più lunga dell’effetto analgesico. Il fentanyl ha la proprietà di rallentare la frequenza respiratoria, ed il picco della depressione respiratoria di una singola dose per via endovenosa si nota tra i 5 ed i 15 minuti dopo l’iniezione.

usi clinici
Il fentanyl per via endovenosa è ampiamente utilizzato per l’anestesia e l’analgesia, più spesso in sale operatorie e reparti di terapia intensiva. Viene spesso somministrato in combinazione con una benzodiazepina, come ad esempio midazolam (in genere preferito al diazepam per la più breve emivita) per produrre analgesia durante il periodo di anestesia. Estremamente comune è il suo utilizzo nell’induzione dell’anestesia associandolo ad un agente ipnotico come propofol.
Se ne sfrutta l’azione analgesica anche in molte procedure diagnostiche o terapeutiche, quali ad esempio l’endoscopia, il cateterismo cardiaco, la chirurgia orale ed altre. Inoltre il Fentanyl (in genere per via transdermica) è spesso usato nel trattamento del dolore cronico ed in particolare del dolore neoplastico.
È stato utilizzato anche in endodonzia per migliorare l’azione anestetica locale durante il trattamento canalare.

Formulazione transdermica per il controllo del dolore cronico (tutti i dati sotto sono riferiti ai soli cerotti)
I cerotti disponibili hanno diverse velocità del rilascio del principio attivo: 12mcg/h, 25 mcg/h, 50 mcg/h, 75 mcg/h 100 mcg/h.

indicazioni cliniche
adulti e bambini oltre ai 2 anni affetti da dolore cronico severo.
il farmaco è indicato in pazienti già tolleranti agli oppiacei

adulti:

*tolleranti agli oppiacei: guardare la tabella di equianalgesia (v foglio illustrativo), poi titolare poi con variazioni di 10-25 mcg/h. Il massimo effetto analgesico si induce in 24 ore.
*naive agli oppiacei: somministrare prima un altro oppioide (morfina) ad azione rapida e poi fare la conversione con la tabella di equianalgesia. Titolare come sopra.
*Sostituire il cerotto ogni 72 ore. usare i cerotti da 12 per gli aggiustamenti di dose. Se la dose iniziale non è sufficiente è possibile riaggiustarla con nuovo cerotto dopo 3 giorni (in alcuni casi 48 ore).
*In caso di riacutizzazioni del dolore associare un oppioide ad azione rapida.
*Se si somministrano oltre i 300 mcg/h pensare a metodiche alternative per la somministrazione di oppiacei.

popolazione pediatrica:

età da 16 anni in poi: stesse indicazioni degli adulti

bambini ed adolescenti da 2 a 16 anni:
*somministrare SOLO AI PAZIENTI TOLLERANTI AGLI OPPIACEI e con dose di morfina (anche equivalente) di almeno 30 mg/die
*non somministrare sotto i 2 anni
*usare la tabella di equianalgesia come sopra tenendo conto dei seguenti dati per le dosi più basse:
*se si usano 30-44 mg di morfina al giorno dare un ceritto da 12, dato estrapolato da studio clinico.
*45-134 mg di morfina al giorno corrispondono ad un cerotto da 25 mcg/h di fentanyl. per le dosi superiori valgono le tabelle degli adulti.
*Aggiustare la dose coi cerotti da 12 mcg/h.
*dare dosi aggiuntive di oppioide a rapida azioni nelle riacutizzazioni del dolore
*i dati sulla popolazione pediatrica per dosi di morfina oltre i 90 mg/die sono limitati

Per interrompere il trattamento tenere conto della lunga emivita del farmaco (17 ore) e somministrare oppioidi a rapida azione a scalare usando la tabella di conversione, in modo da evitare l’insorgere di una crisi da astinenza. Monitorare per almeno 24 ore dalla sospensione i pazienti che hanno avuto reazioni avverse!

Modalità di somministrazione
*applicare su cute glabra (non usare rasoi), pulita (non usare saponi, solo acqua), liscia, asciutta e non irritata di tronco o avambraccio.
*nei bambini piccoli applicare sulla parte alta della schiana (per evitare che il bambino possa toglierselo)
*tenere il cerotto premuto per 30 secondi dopo l’applicazione ed usarlo subito dopo averlo scartato
*riapplicare il cerotto dopo 72 ore in un punto diverso da quello già utilizzato (o utilizzato anche nei giorni prcedenti)

Controindicazioni
*intolleranza al principio attivo
*le stesse degli altri oppioidi
*DOLORE ACUTO O POST-OPERATORIO
*GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO
*DEPRESSIONE RESPIRATORIA
*concomitante uso di IMAO e altri antidepressivi (sempre non raccomandato!)

Usare con cautela se
*storia di abuso di sostanze
*malattie polmonari e cardiache croniche
*insufficienza epatica o renale
*febbre o temperature ambientali calde (aumento dell’assorbimento)
*pazienti anziani
*miastenia gravis
*concomitante uso di inibitori del CYP3A4 (necessario monitoraggio!)

Attenzione al trasferimento accidentale dei cerotti! (specie nei bambini), Rimuovere subito il cerotto e monitorare per possibile sovradosaggio!

Interazione con altri medicinali
*inibitori del CYP3A4: (antiretrovirali, antifungigni, nefazonone, verapamil, diltiazem, amiodarone): aumento delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti: Uso non raccomandato se non sotto stretto monitoraggio!
*induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fentoina): diminuzione degli effetti
*associato ad IMAO ed antidepressivi il farmaco può dare interazioni gravi ed imprevedibili a livello noradrenergico e serotorinergico. Pertanto l’associazione è controindicata!

sovradosaggio
Somministrare naloxone (anche in infusione continua) ed assicurare il supporto vitale.

Fonti
https://it.wikipedia.org/wiki/Fentanyl
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=029212