Long COVID

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Questa review, che ha richiesto mesi di lavoro per via della sua complessità, ha come obbiettivo il cercare di far luce su questa misteriosa sindrome multisistemica che colpisce i pazienti COVID nelle settimane e nei mesi successivi la malattia, quando ormai il tampone diagnostico è negativo. Con questo lavoro cercherò di riunire le informazioni che ho trovato a riguardo in letteratura indagando come la malattia può influenzare a lungo termine i singoli organi ed apparati, per poi concludere il lavoro riassumendo i dati contrastanti riguardanti i possibili approcci terapeutici; anche per cercare di dare dei consigli ai pazienti colpiti da questa sindrome ed ai colleghi che li devono gestire.

In coda a tutto questo discuterò di altri articoli interessanti che ho trovato su altri aspetti dell’argomento COVID.

Long COVID

ASPETTI GENERALI:

La sindrome Long COVID colpisce come detto i pazienti contagiati dal virus SARS CoV 2 dando sintomi molto vari per via dei diversi apparati che interessa (Korompoki et al. 2021). La sintomatologia più comune è l’astenia intensa, seguite da dispnea (mancanza di fiato) specie da sforzo, persistenza di anosmia e ageusia (perdita di gusto ed olfatto) ed annebbiamento cognitivo, tuttavia quasi tutti gli apparati sono in realtà colpiti dal virus come vedremo in seguito e la malattia può persistere anche diversi mesi dal contagio (Fernàndez-de-las-Penas et al. 2021). Tale sindrome colpisce anche i bambini (seppure con frequenza di sintomi differente dagli adulti, Borch et al. 2021), si presenta più grave nei pazienti affetti da diabete (Raveendran et al. 2021) ed è frequente in quelli affetti da HIV (Pujari et al. 2021), mentre sembra essere meno grave nelle persone precedentemente vaccinate (Ayoubkhani et al. 2021). La Long COVID ha tutte le caratteristiche per costituire un’ulteriore emergenza sanitaria nel post-pandemia (Dinah et al. 2021).

POLMONE:

Il polmone è il principale organo bersaglio della COVID-19. Sebbene le lesioni polmonari date dal patogeno tendono a scomparire nel tempo nella maggior parte dei soggetti, in alcuni casi possono evolvere in fibrosi polmonare (Rai et al. 2021) portando quindi ad insufficienza respiratoria e dispnea (tuttavia non in tutti i casi questo sintomo è dovuto solo ad un danno diretto a livello del parechima polmonare in quanto anche l’interessamento di altri sistemi o organi può provocarlo). La fibrosi polmonare colpisce con maggior frequenza i pazienti che presentano già patologie polmonari, con malattia da COVID-19 più grave e quelli ricoverati in terapia intensiva. Sono state proposte delle Linee Guida per la diagnosi e la gestione del Long COVID polmonare (Funke-Chambour et al. 2021).

CUORE:

La dispnea e l’affaticamento date dalla sindrome Long COVID possono essere causate anche da un coinvolgimento cardiaco da parte della malattia, che può avvenire per danno diretto indotto dal virus come miocardite subacuta-cronica (dimostrabile sia con la PET che con la Risonanza Magnetica, Saricam et al. 2021), per interferenza della proteina spike con i sistemi renina-angiotensina-aldosterone e chinina-callicreina (Cooper et al. 2021) o per l’interessamento del sistema nervoso autonomo (in tal caso si può avere tachicardia posturale, Raj et al. 2021). L’interessamento del sistema nervoso autonomo è anche associato all’anosmia (Vallèe 2021).

Nel maschio l’interessamento cardiovascolare dato dalla Long COVID è anche associato a disfunzione erettile (Sansone et al. 2021). La disfunzione erettile nella Long COVID è quindi associata ad una prognosi peggiore, sia per la patologia sottostante, sia per l’aumentato rischio da COVID-19 dato da altre cause concomitanti che sottendono questo disturbo e sia per le conseguenze psicologiche da esso derivanti.

SISTEMA NERVOSO

La Long COVID può interessare il sistema nervoso periferico dando la Sindrome di Guillain-Barrè in modo simile ad altre infezioni (Gupta et al. 2021) ma molto più spesso è responsabile di annebbiamento cognitivo e disturbi dell’umore, che sono stati studiati da numerosi autori (Ceban et al. 2021, Lamontagne et al. 2021). Tale sintomatologia può essere dovuta ad interessamento diretto del cervello da parte del virus (cosa che correlerebbe i sintomi da declino cognitivo con l’anosmia, come avviene per il morbo di Parkinson) ma anche essere secondaria alla tempesta citochinica da esso indotta in periferia, con effetto indiretto a livello centrale da parte delle sostanze prodotte durante l’infiammazione sistemica, anche in seguito ad un’aumentata permeabilità per queste molecole a livello della barriera emato-encefalica. Un’ultimo fattore di danno è dato dalle conseguenze psicologiche dalla malattia e dal conseguente isolamento sociale (Simani et al. 2021)

Nell’ambito del coinvolgimento encefalico da Long COVID (NeuroCOVID) sono anche stati rilevati sintomi simili a quelli del morbo di Parkinson (rigidità, acinesia e tremore, Krey et al. 2001) e alla demenza (che sembra sia essere causata sia aggravata dalla malattia. Toniolo et al. 2021). Questi dati clinici hanno portato alcuni ad ipotizzare collegamenti fra il COVID e sintomi neurologici di tipo extrapiramidale (Rosen et al. 2021). Facendo un po’ di ricerca storica mi sono poi accorto che tali sintomi sono molto simili a quelli dell’encefalite letargica di Von Economo, demenza acuta associata a parkinsonismo e sonnolenza comparsa e poi scomparsa agli inizi del novecento, che si crede di eziologia virale ma il cui agente eziologico non è stato mai identificato. Se consideriamo che alcuni decenni prima (a cavallo fra diciannovesimo e ventesimo secolo) è avvenuta un’ altra pandemia “influenzale” che secondo alcuni potrebbe essere stata causata dal coronavirus OC43 simile a quella da COVID-19 che vediamo oggi…lo scenario che traspare è davvero inquietante! (anche considerando che le malattie neurodegenerative spesso impiegano anni per manifestarsi clinicamente…sto facendo alcune ricerche sul coronavirus OC 43 che oggi è solo uno dei tanti virus del raffreddore e conto di integrarle in un altra review dedicata specificatamente al NeuroCOVID. Questo paragrafo di questa review è quindi solo l’anticipazione di quest’altro enorme lavoro, che conto di pubblicare appena riuscirò a studiare tutto il materiale pubblicato a riguardo che è vastissimo).

APPARATI LOCOMOTORE E CIRCOLATORIO:

Il coronavirus SARS CoV 2 può colpire anche il sistema muscolare (Piotrowicz et al. 2021) dando sarcopenia ed i vasi sanguigni (Sollini et al. 2021) dando vasculiti visibili alla PET FDG . Il danno muscolare e vascolare è anch’esso correlabile al quadro di astenia generalizzata da Long COVID. Il danno muscolare può essere anch’esso rilevato mediante captazioni flogistiche alla PET (Rudroff et al. 2021, Kiatkittikul et al. 2021).

RENE:

Il virus SARS CoV 2 è in grado di infettare e danneggiare le cellule renali umane sia in vitro (Jansen et al. 2022) sia in vivo nell’uomo (Bowe et al. 2021). L’insufficienza renale è infatti una delle cause di morte dei pazienti affetti da COVID-19, ma può anche portare a sequele renali a lungo termine nei pazienti sopravvissuti per danno parenchimale associato a fibrosi.

MISCELLANEA:

Altri articoli si sono occupati di stabilire le basi molecolare della Long COVID, rilevando dismetabolismo a livello delle reazioni chimiche che coinvolgono singoli atomi di carbonio (mediate da folati e vitamina B12, McCaddon et al. 2021) ed ossidoriduttive (in correlazione con l’astenia ed il NeuroCOVID, Paul et al. 2021). Sono stati rilevati inoltre disturbi nell’attivazione dei mastociti nei pazienti affetti da Long COVID (Weinstock et al. 2021). Altri lavori attribuiscono alla proteina spike virale la genesi dei sintomi (Theoharides et al. 2022) ed uno di questi attribuisce addirittura proprietà tumorigeniche alla sua versione iperglicosilata (Huang et al. 2021 riferiscono un possibile ruolo di questa forma nell’indurre la metastizzazione del tumore mammario). In un case report sono state descritte anche manifestazioni cutanee da Long COVID (Tammaro 2022) probabilmente secondarie alla tempesta citochinica data dalla malattia o a genesi somatoforme.

Potenziali trattamenti

Al momento non esistono terapie di sicura efficacia per la sindrome Long COVID, tuttavia nei paragrafi in seguito ho provato a discutere gli studi che ho trovato a riguardo, dividendo le terapie nutrizionali da quelle psicologiche e fisiche

Terapie Nutrizionali:

VITAMINA D:

I trattamenti a base di vitamina D sono in assoluto i più studiati e discussi (anche sui media generalisti) anche in virtù dei grossi interessi economici in gioco nella vendita degli integratori di questa sostanza (e non solo di questa), motivo per cui (opinione personale) più che ricorrere agli integratori consiglio l’assunzione di una dieta bilanciata. Il razionale dei trattamenti a base di vitamina D si basa sui suoi ben noti effetti sul sistema immunitario. Al momento sono stati pubblicati numerosi studi a favore dei trattamenti a base di vitamina D contro il virus SARS CoV 2 (Afjadi et al. 2021 Kaya et al. 2021,Borsche et al. 2021, Desai et al. 2021) ma anche di altrettanto validi che ne descrivono l’inutilità… (Chen et al. 2021, Tekin et al. 2021).

VITAMINA C:

Dati contraddittori sono stati rilevati anche per la vitamina C (Ao et al. 2022, Vollbracht et al. 2021).

ALTRE SOSTANZE:

Diverse altre sostanze sono state studiate per la ricerca di eventuali benefici nel trattamento dei pazienti COVID (spesso in virtù delle loro proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie), tuttavia sebbene dei benefici siano descritti mancano grossi studi robusti a riguardo. In particolare sono state studiate: la vitamina A (Tepasse et al. 2021, Khalil et al. 2021), la vitamina E (Tavakol et al. 2021), la melatonina (Jarrot et al. 2021), gli acidi grassi Omega 3 (Doaei et al .2021, Hathaway III et al. 2020), lo zinco (Samad et al. 2021), il magnesio (Trapani et al. 2021) e la terapia con ozono (Tirelli et al. 2021)

Altre terapie:

Sono stati descritti benefici (senza evidenze robuste) in seguito a trattamenti naturopatici (Barber et al. 2021), Yoga e Ayurverdica (Yadav et al. 2021) ed attività fisica (Humphreys et al. 2021), mentre non tutti sono daccordo sullì’efficacia della terapia cognitivo-comportamentale (Vink et al. 2020). Sono state emanate anche delle Linee Guida per la gestione degli atleti post- infezione da COVID-19 affetti da Long COVID (Lindsay et al. 2021).

Off-Topic:

Facendo ricerche bibliografiche sul Long COVID mi sono imbattuto in alcuni altri interessanti articoli riguardanti la COVID-19 che esulano dal tema di questa review e che riassumerò nelle prossime righe:

Jackson e collaboratori (2021) hanno descritto la generazione di un virus ricombinante a partire da due ceppi di SARS CoV 2 che hanno infettato lo stesso soggetto. Tale meccanismo di creazione di nuove varianti si aggiunge quindi alle mutazioni casuali del genoma, alla persistenza del virus nei pazienti immunodepressi che porta a maggiori possibilità di mutazione ed a quello della zoonosi inversa.

Cool et al (2021) hanno dimostrato mediante uno studio condotto in condizioni controllate come la variante inglese rispetto a quella di Wuhan possa infettare i feti di cervi dalla coda bianca tramite trasmissione verticale, evidenziando come il virus si adatti per evolversi anche negli animali e descrivendo una nuova modalità di trasmissione.

Gluck e collaboratori (2021) hanno dimostrato come la dose boster di vaccino sia in grado di innalzare il titolo anticorpale anche un anno dopo la somministrazione delle prime due dosi.

Valyi-Nagy et al (2021) hanno esplorato la vaccinazione eterologa con i vaccini Pfizer e Sinopharm, mostrando come forse utilizzare in combinazione un vaccino a virus inattivato ed uno a mRNA possa dare una protezione migliore per via di un maggior range di anticorpi e linfociti T diretti contro diverse proteine virali.

Sarkar et al (2021) hanno descritto le mutazioni della variante omicron e delle sue sottovarianti (compresa la omicron 2 o BA.2)

Fratev (2021) mediante simulazioni al computer ha evidenziato come la maggiore trasmissibilità della variante omicron non è dovuta all’aumentata affinità della sua proteina spike per il recettore ACE2, ha anzi mostrato come tale affinità rispetto alle precedenti varianti appare ridotta per aumentare la resistenza ai vaccini, ipotizzando alla base della maggiore infettività altri meccanismi (omicron ha molte mutazioni anche a carico di numerose proteine accessorie).

Martinez-Gallo e collaboratori (2021) hanno descritto dei kit per misurare l’immunità T data dal virus SARS CoV 2 o dai vaccini.

De Silva et al (2021) hanno evidenziato come alcune mutazioni della proteina spike possono indurre resistenza anche nei confronti dell’immunità data dalle cellule T oltre che da quella data dagli anticorpi.

Jian e collaboratori (2021) hanno evidenziato come anche una mutazione a carico della proteina N possa rendere meno sensibili i test antigenici per la rilevazione del virus SARS CoV 2.

Radvak et al. (2021) hanno mostrato come topi transgenici infettati dalle varianti alfa e beta del SARS CoV 2 mostrino pattern metabolici diversi indotti dalla malattia (possibile ruolo di mutazioni a carico delle proteine accessorie? Aggiungo io questa considerazione….)

Cordoba-Lanus e collaboratori (2021) hanno mostrato come i dispositivi di protezione individuale (macherine, camici e guanti) possano mantenere anche per 5-7 giorni il virus vitale sulle loro superfici

Peng e collaboratori (2022) hanno descrito (assieme a molti altri…) l’utilità della radiomica per la diagnosi di polmonite da COVID-19 da immagini TC.

Singh et al. (2021) hanno descritto come il molnupiravir, se somministrato precocemente nella malattia da COVID-19 lieve o moderata, possa rendere meno probabile la malattia grave e ridurre i rischi di ospedalizzazione e morte

Lyke e collaboratori (2021) hanno descritto come sia possibile utilizzare con successo contro la variante omicron diverse combinazioni di vaccinazione booster eterologa fra i vaccini Pfizer, Moderna e Johnson&Johnson. Tutte le combinazioni sembrano essere equivalenti.

Riediker et al. (2021) hanno evidenziato mediante un modello al computer che l’aumentata trasmissibilità della variante omicron (con maggiore frequenza di soggetti superdiffusori) impone rispetto alla delta l’utilizzo delle mascherine FFP2 per difendersi in quanto le chirurgiche non sono più sufficienti. Tuttavia in condizioni ad alto rischio con elevata produzione o persistenza di aerosol (ambienti chiusi, contagiati che urlano, ecc…) anche utilizzando le FFP2 non si riesce a difendersi adeguatamente.

Bibliografia:

ASPETTI GENERALI:

Korompoki et al. 2021. Epidemiology and organ specific sequelae of post-acute COVID19: A narrative review

Fernàndez-de-las-Penas et al. 2021. Defining post-COVID synptoms (Post acute COVID, Long COVID, Persistent post-COVID): An integrative classification

Borch et al. 2021. Long COVID symptoms and duration in SARS CoV 2 positive children – a nationalwide study

Raveendran et al. 2021. Post COVID-19 syndrome (“Long COVID”) and diabetes: challenges in diagnosis and management

Pujari et al. 2021. Long-coronavirus disease among people living with HIV in western India: an observational study

Ayoubkhani et al. 2021. Changes in the trajectory of Long COVID symptoms following COVID-19 vaccination: community-based cohort study

Dinah et al. 2021. Editorial: Long COVID, or Post-COVID syndrome, and the global impact on health care

POLMONE:

Rai et al. 2021. Post COVID 19 pulmonary fibrosis. It is a real threat?

Funke-Chambour et al. 2021. Swiss recommendations for the follow-up and treatment of pulmonary Long COVID

CUORE:

Saricam et al. 2021. Laboratory and imaging evaluation of cardiac involvement in patients with Post-Acute COVID-19

Cooper et al. 2021. Role of the renin-angiotensin-aldosterone and kinin-kallicrein systems in the cardiovascular complications of COVID-19 and Long COVID

Raj et al. 2021. Long-COVID postural tachycardia syndrome: an American Autonomic Society statement

Vallèe 2021. Dysautonomia and implications for anosmia in Long COVID-19 disease

Sansone et al. 2021. The sexual Long COVID (SLC): erectile dysfunction as a biomarker of systemic complications for COVID-19 Long haulers

SISTEMA NERVOSO:

Gupta et al. 2021. Treatment related fluctuations and response to intravenous immunoglobulin therapy in post COVID-19 Guillain-Barre syndrome.

Ceban et al. 2021. Fatigue and cognitive impairment in post-COVID-19 syndrome: A systematic review and meta-analysis

Lamontagne et al. 2021. Post-acute sequelae of COVID-19: Evidence of mood & cognitive impairment

Prevalence and correlates of chronic fatigue syndrome and post-traumatic stress disorder after the outbreak of the COVID-19

Toniolo et al. 2021. Dementia and COVID-19, a bidirectional liason risk factor, biomarkers and optimal health care

Rosen et al. 2021. The intersection of Parkinson Disease, viral infections and COVID-19

APPARATI LOCOMOTORE E CIRCOLATORIO:

Piotrowicz et al. 2021. Post-COVID-19 acute sarcopenia: physiopathology and management

Sollini et al. 2021. Vasculitis changes in COVID-19 survivors with persistent symptoms: an [18F]FDG PET/CT study

Rudroff et al. 2021. 18F-F-FDG-PET imaging for post-COVID-19 brain and skeletal muscle alterations

Kiatkittikul et al. 2021. Abnormality pattern of F-18 FDG PET whole body with functional MRI brain in post-acute COVID-19

RENE:

Jansen et al. 2022. SARS CoV 2 infects the human kidney and drives fibrosis in kidney organoids

Bowe et al. 2021. Kidney outcomes in Long COVID

MISCELLANEA:

McCaddon et al. 2021. COVID-19: A methyl-group assault?

Paul et al. 2021. Redox imbalance links COVID-19 and myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome

Weinstock et al. 2021. Mast cell activation symptoms are prevalent in Long COVID

Theoharis et al. 2022. Could SARS CoV 2 spike protein responsible for Long-COVID syndrome?

Huang et al. 2021. Hyperglycosylated spike of SARS-CoV 2 gamma variant induces breast cancer metastasis

Tammaro 2022. Cutaneous Long COVID

VITAMINA D:

Afijadi et al. 2021. The effect of Vitamin D, magnesium and zinc supplements on interferon signaling pathways and their relationship to control SARS CoV 2 infection

Kaya et al. 2021. The role of vitamin D deficiency on the COVID-19: a systematic review and meta-analysis of observational studies

Borsche et al. 2021. COVID-19 mortality risk correkates inversely with Vitamin D3 status, and a mortality rate close to zero could theoretically be achieved at 50 ng/mL 25(OH)D3: results of the systematic review and meta-analysis

Desai et al. 2021. Vitamin K & D deficiencies are indipendently associated with COVID-19 disease severity

Chen et al. 2021. Low vitamin D levels do not aggravate COVID-19 risk or death, and vitamin D supplementation does not improve outcomes in hospitalized patients with COVID-19: a meta-analysis and GRADE assessment of cohort studies and RCTs

Tekin et al. 2021. Vitamin D status is not associatede with clinical severity of COVID-19 in pregnant women

VITAMINA C:

Ao et al. 2022. Intravenous vitamin C use and rick of severity and mortality in COVID-19: a systematic review and meta-analysis

Vollbracht et al. 2021. Feasibility of vitamin C in treatment of post viral fatigue with focus on Long COVID, based on a systematic review of IV vitamin C on fatigue

ALTRE SOSTANZE:

Tepasse et al. 2021. Vitamin A plasma levels in COVID-19 patients: a prospective multicenter study and hypothesis

Khalil et al. 2021. Carotenoids: therapeutic strategy in a battle against viral emerging diseases, COVID-19: an overview

Tavakol et al. 2021. Vitamin E at a high dose as an anti-ferroptosis drug and not just a supplement for COVID-19 treatment

Jarrot et al. 2021. “LONG COVID”-A hypothesis for understanding the biological basis and pharmacological treatment strategy

Doaei et al .2021. The effect of omega-3 fatty acid supplementation on clinical and biochemical parameters of critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial

Hathaway III et al. 2020. Omega 3 fatty acids and COVID-19: a comprenhensive review.

Samad et al. 2021. The implications of zinc therapy in cambating the COVID-19 global pandemic

Trapani et al. 2021. The relevance of magnesium homeostasis in COVID-19

Tirelli et al. 2021. Fatigue in post-acute sequelae of SARS CoV 2 (PASC) treated with oxygen-ozone autohemotherapy – preliminary results on 100 patients

ALTRE TERAPIE:

Barber et al. 2021. A naturophatic treatment approach for mild and moderate COVID-19: a retrospective chart review

Yadav et al. 2021. Safety and efficacy of Ayurvedic interventions and Yoga on long term effects of COVID-19: a structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial

Humphreys et al. 2021. Long COVID and the role of physical activity: a qualitative study.

Vink et al. 2020. Could Cognitive behavioural therapy be an effective treatment for long COVID and post-COVID-19 fatigue syndrome? Lessons from the Qure Study for Q-fever fatigue syndrome

Lindsay et al. 2021. What are the recommendations for returning athletes who have experienced long term COVID-19 symptoms?

OFF-TOPIC

Jackson et al. 2021. Generation and transmission of interlineage recombinants in the SARS-CoV-2 pandemic

Cool et al. 2021 Infection and transmission of ancestral SARS Cov 2 and its alpha variant in pregnant white-tailed deer

Gluck et al. 2021. Immunity after COVID-19 and vaccination: follow-up study over 1 year among medical personnel

Valyi-Nagy et al. 2021. Comparison of antibody and T cell responses elicited by BBIBP-CorV (Sinopharm) and BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) vaccines against SARS CoV 2 in healthy adult humans

Sarkar et al. 2021. S glycoprotein diversity of the omicron variant

Fratev et al. 2021. The high transmission of SARS CoV 2 Omicron (B.1.1.529) variant is not due to its hACE2 binding: a free energy of perturbation study

Martinez-Gallo et al. 2021. Commercialized kits to assess T-cell responses against SARS CoV 2 S peptides. A pilot study in health care workers

de Silva et al. 2021. The impact of viral mutations on recognition by SARS – CoV 2 specific T cells

Jian et al. 2021. SARS CoV 2 variants with T135I mutation s may affect antigen test performance

Radvak et al. 2021. SARS CoV 2 B.1.1.7 (alpha) and B.1.351 (beta) variants induce pathogenic patterns in k18-jACE2 transgenic mice distinct from early strains

Cordoba-Lanus et al. 2021. Persistence of SARS CoV 2 infection on personal protective equipment (PPE)

Peng et al. 2021. Quantitative CT imaging features for COVID-19 evaluation: the ability to differentiate COVID-19 from non – COVID-19 (highly suspected) pneumonia patients during the epidemic period

Singh et al. 2021. Molnupiravir in COVID-19: a systematic review of literature

Lyke et al. 2021 SARS CoV 2 omicron neutralization after heterologous vaccine boosting

Riediker et al. 2021. Higher viral load and infectivity increase risk of aerosol transmission for delta and omicron variants of SARS CoV 2