Vaccini anti-COVID-19 e infarti

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Più o meno un anno fa iniziai a cercare informazioni circa una possibile correlazione fra vaccinazioni anti-COVID-19 a mRNA e infarti del miocardio, in seguito a 2 casi di STEMI fra i miei assistiti avvenuti uno il giorno dopo la seconda dose (38 anni, senza fattori di rischio coronarico) e l’altro alcuni giorni dopo la terza dose (intorno ai 50 anni di età). Oltre a questi casi avevo notato anche un netto aumento di incidenza di sindromi coronariche acute nel 2021 rispetto agli anni precedenti, praticamente tutti a carico di vaccinati nei 6-7 mesi precedenti (almeno una decina di casi comprendendo anche colleghi e conoscenti contro i circa 2/anno che sono di solito abituato a vedere. In questo computo sono comprese anche 2 miocarditi, la cui correlazione con i vaccini è nota).

La prima cosa che trovai cercando informazioni su PubMed furono dei case report (il primo già nel 2020, ma ne vengono pubblicati di nuovi ancora oggi), alcuni con tanto di possibili ipotesi causali:

Maadarani et al. Myocardial infarction post COVID-19 vaccine –coincidence,
Kounis syndrome or other explanation – time will tell

Al-kuraishy et al. Hyperviscosity syndrome in COVID-19 and related vaccines:
exploring of uncertainties (correlazione con la sindrome da ipercoagulabilità data dalla proteina spike, la cui sintesi è indotta dal vaccino)

Huang et al. Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Happened Within
2 Hours after First Dose of COVID-19 Vaccine

Şanc et al. Kounis syndrome associated with BNT162b2, mRNA COVID-19 vaccine
presenting as ST-elevation acute myocardial infarction (la sindrome di Kounis è un vasospasmo coronarico di tipo allergico che si può avere in seguito alla somministrazione di un farmaco)

Montaseri et al. Stent thrombosis during COVID- 19 pandemic: A case series

Barsha et al. A case of acute encephalopathy and non-ST segment elevation
myocardial infarction following mRNA-1273 vaccination: possible adverse effect?

Fialho et al. Recurrent Kounis syndrome – a life-threatening event after COVID-
19 vaccine administration (in questo caso si ipotizza una sindrome di Kounis alla somministrazione della seconda dose che si è ripresentata alla terza dose)

Kounis et al. Acute Myocardial Infarction Within 24 Hours After COVID-19
Vaccination: Is Kounis Syndrome the Culprit?

Fearon et al. Takotsubo syndrome after receiving the COVID-19 vaccine (la sindrome Takotsubo è causata da un abnorme risposta del sistema simpatico cardiaco, ad esempio a fronte di eventi stressanti)

Sung et al. Acute Myocardial Infarction Within 24 Hours After COVID-19
Vaccination

Tajstra et al. Acute Coronary Tree Thrombosis After Vaccination for COVID-19

Kawamura et al. A case of ST segment elevation myocardial infarction within 24h
of a third dose of COVID-19 mRNA vaccine

Azir et al. STEMI Mimic: Focal Myocarditis in an Adolescent Patient After mRNA
COVID-19 Vaccine. In questo caso uno STEMI (infarto) si è presentato come una miocardite…possibile correlazione fra le due sindromi?

Ovviamente solo dei case report non provano nulla perchè sono un evidenza scientifica molto debole in quanto soggetti ad un sacco di variabili confondenti; tuttavia sono un’ “alert” per la comunità scientifica, che così è invogliata ad effettuare ulteriori studi…

Ed infine lo studio più discusso… quello che una volta pubblicato ha scatenato un putiferio sui social!

Sun et al. 2022. Increased emergency cardiovascular events among under‑40 population in Israel during vaccine rollout and third COVID‑19 wave (Scientific Report è una rivista Open Access del gruppo editoriale di Nature con IF pari a 4,380…non altissimo ma non certo insignificante)

Questo studio, come potete capire dal titolo, ha suscitato molte risposte accese sia da parte della comunità scientifica sia da parte del mondo politico pro-vaccini, ed in tanti ne hanno chiesto il ritiro per evitare di “indurre il panico”…ecco alcuni esempi:

Posts Distort Questionable Study on COVID-19 Vaccination and EMS Calls (Pubblicato nel sito di un’ agenzia di stampa, nessuna peer review)

Florens et al. 2022. Should we publish every correlation during the COVID – 19 pandemic? (pubblicato in preprint, nessuna peer review)

Allo stato attuale Scientific Report ha messo un alert in cima all’articolo ed è in attesa di repliche per decidere sul da farsi.

Quello che possiamo fare ora è discutere insieme le critiche fatte all’articolo di Sun et al. seguendo quanto illustrato dal preprint di Florens et al, in modo da farci comunque un’idea:

1. Correlazione non significa causalità. Esiste una correlazione statisticamente significativa fra le morti da annegamento in piscina negli USA ed il numero delle apparizioni di Nicholas Cage nei film per anno… ma nessuno si sognerebbe di dire per questo che Nicholas Cage è un serial killer! 😀 Semplicemente una correlazione oltre ad essere DIRETTA (la variabile studiata causa l’effetto cercato) può essere anche INVERSA (la variabile studiata è l’effetto mentre il fenomeno cercato è la causa) oppure CASUALE…come nel caso di Nicholas Cage (la correlazione fra i due fenomeni può essere un semplice errore statistico, come può anche esserci una terza variabile non nota che li lega e che è la vera causa di ciò che vediamo nello studio). Perchè una correlazione sia avvalorata come relazione causa-effetto deve essere ipotizzato un possibile meccanismo alla base dell’ipotesi studiata e devono essere escluse eventuali variabili confondenti. Come controcritica a questa argomentazione si può senza dubbio dire che i case report hanno già ipotizzato più meccanismi causali per il fenomeno che stiamo studiando, mentre il discorso dei confondenti è senza dubbio più complicato e lo vedremo nei prossimi punti.
2. Bassa numerosità! (l’infarto del miocardio nei giovani è relativamente raro!)
3. Variazione relativa! I numeri assoluti sono significativi dal punto di vista clinico?
4. Il numero di chiamate ai servizi di emergenza nel primo anno di pandemia è calato per la paura delle persone di recarsi in Pronto Soccorso
5. Non si è tenuto conto delle variazioni stagionali e di lungo periodo
6. Non è stato controllato lo status vaccinale dei pazienti colpiti
7. Problemi nell’analisi statistica e nella scelta del campione (0-39 anni approssimato a 16-39)
8. Dubbia significatività clinica (specie rispetto alla mortalità da COVID-19 risparmiata dal vaccino). Per la risoluzione di questi ultimi punti (che sono indubbiamente dei veri punti deboli dello studio di Sun et al.), considerando che ho assistito come già detto personalmente a dei possibili effetti avversi da vaccino e considerando le ripetute segnalazioni in letteratura tramite case report non mi limiterei semplicemente a cestinare/censurare il dato raccolto quanto piuttosto a provare/smentire i dati presentati con ulteriori studi, che si potrebbero strutturare così:
   1. Studio caso-controllo (essendo verosimilmente un fenomeno raro proverei a confrontare un gruppo di malati con una controparte di vaccinati sani per vedere se qualche variabile differisce fra i due gruppi)
   2. Studi post-mortem
   3. Allungamento dei tempi di Follow-Up degli studi di approvazione dei vaccini, richiamando i soggetti reclutati in passato per vedere se nell’ultimo anno sono comparsi gli IMA che stiamo cercando (il follow up degli studi di approvazione è durato poche settimane, Sun et al. hanno analizzato più di un anno di dati ed alcune ipotesi eziologiche possono avere tempi di latenza lunghi. Dato che tali studi hanno coinvolto tutta la popolazione israeliana, che è la stessa studiata da Sun et al., sarebbe la prova del 9…)
   4. Analisi di laboratorio per lo studio della coagulazione e dell’autoimmunità nei soggetti colpiti
   5. Metodiche di imaging in vivo nei soggetti colpiti (in particolare proporrei la CardioMRI e la scintigrafia mocardica con MIBG; quest’ultima per la ricerca di denervazione del sistema simpatico cardiaco da correlare a un’eventuale Takotsubo)
9. La malattia da COVID-19 può essere essa stessa causa di patologia ischemica (anche cardiaca) e quindi agire da confondente , dato che i casi di COVID-19 da Omicron sono stati molti di più che dalle varianti precedenti. Per togliersi questo dubbio bisognerebbe controllare se i pazienti al momento del ricovero avessero fatto un tampone molecolare (cosa praticamente sicura) ed escludere dal conteggio i positivi. Per escludere un’eventuale genesi da Long COVID cardiaco includerei anche la ricerca di anticorpi anti SARS CoV 2 di antigeni diversi dalla spike.
10. Impact factor della rivista relativamente basso…. Avrei accettato questa critica se fosse stata fatta su una rivista importante peer reviewed e non su un sito di un agenzia di stampa o su un preprint che manco sa cosa sia la peer review! 😀 Ad ogni modo c’è da notare come la qualità di TUTTA la letteratura scientifica negli ultimi anni sia drammaticamente peggiorata!
    1. L’avvento dell’Open Access ha sicuramente garantito più ampia possibilità di consultazione della letteratura scientifica…ma dall’altro lato ha permesso il profilferare di fenomeni senz’altro dannosi come il predatory publishing! (pubblico un articolo se mi paghi, indipendentemente dalla sua qualità)
    2. Dato il meccanismo della peer review è un meccanismo lento… la pandemia da COVID-19 ha dato grande impulso a metodi alternativi di pubblicazione che hanno il vantaggio di essere molto più rapidi come il preprint! (che non è soggetto a peer review ma solo a controllo del sito che li pubblica…ma come affidabilità come siamo messi?)
    3. A peggiorare ancora di più le cose molti ricercatori e case farmaceutiche hanno diffuso i loro dati ai GIORNALI GENERALISTI PRIMA CHE SULLE RIVISTE SCIENTIFICHE! …sarà sicuramente un metodo molto rapido questo…ma si può definire anche etico? (magari sono gli stessi che si lamentano che un articolo pessimo ma comunque peer reviewed scatena il panico… 😀 )
    4. …Vogliamo parlare poi delle case farmaceutiche che pubblicano i dati dei loro antivirali SUL LORO SITO WEB prima che su rivista!? (si… mi riferisco a voi care Merck e Pfizer…) Anche Moderna ha pubblicato in anteprima sul suo sito i dati sulla somministrazione pediatrica dei vaccini…(evidentemente gli azionisti contano più della scienza…)

Sinceramente leggendo questi punti avrei serie perplessità a cancellare un articolo come quello di Sun et al che, sebbene di qualità non eccelsa, non sfigura di certo davanti a tanta mxxxa che abbiamo visto negli ultimi anni! (senza contare il fatto che…forse bisognava pensarci prima di pubblicarlo!?) Mi immagino già la reazione dei complottisti quando vedranno questa roba fatta fuori… (forse è meglio evitare una “sindrome del martire!?) Ah già… ANSA ha già ben pensato di rendere non più funzionante il link nel suo articolo… (errore 400 portami via! 😀 )

Piccolo addendum: “Ma io la devo fare la quarta dose? (senza aspettare i vaccini specifici per omicron)”

Dopo aver fatto leggere questo articolo molti colleghi/pazienti mi hanno fatto una domanda semplice (che forse avrei dovuto in effetti trattare fin da subito! 😀 ). “Ma io la devo fare la quarta dose? (senza aspettare i vaccini specifici per omicron)” Proviamo a rispondere alla luce delle evidenze disponibili… se tu sei un paziente anziano con patologie la risposta è senza dubbio SI! in quanto è dimostrato che la quarta dose del vaccino attuale protegge comunque in modo importante dalle forme di malattia più gravi (Magen et al. 2022). Dato che i vaccini attuali sono totalmente inefficaci nell’impedire la trasmissione del virus (Regev-Yochay et al. 2022) io sinceramente sarei invece contrario alla somministrazione agli operatori sanitari in veste di “prevenzione del contagio verso i pazienti” in quanto tale intenzione alla luce della letteratura disponibile appare totalmente antiscientifica! (ovviamente gli operatori fragili o anziani andrebbero invece vaccinati per garantire loro protezione). Anche nei giovani (colpiti in alcuni casi da miocarditi e trombosi…e forse anche da infarti) la vaccinazione potrebbe non essere favorita da un punto di vista del rapporto rischio/beneficio (specie con un virus acclaratamente ormai meno aggressivo e con la protezione già offerta dalle dosi precedenti) anche perchè gli stessi Enti Regolatori ipotizzano anche un possibile calo della risposta immunitaria dopo dosi ripetute (Talha Khan Burki 2022).

Il vero punto critico da chiarire VELOCEMENTE secondo me è uno solo: cosa fare con quelle persone già colpite da miocardite/trombosi da vaccino? (che sono dimostrate…o anche da infarti vaccino-correlati a questo punto?). I pazienti critici dal punto di vista cardiovascolare infatti sono maggiormente a rischio di malattia grave se contraggono la COVID-19… ma forse sarebbe necessario in questa speciale categoria studiare meglio il rapporto rischio/beneficio rispetto alla vaccinazione (anche perchè in letteratura sono descritti casi di recidive dopo ulteriori dosi di vaccino), potrebbe quindi forse essere una buona idea temporeggiare su questo argomento, tuttavia sia aspettare troppo come anche procedere ad un troppo frettoloso obbligo vaccinale potrebbe essere in ogni caso molto pericoloso, pertanto è bene che la comunità scientifica si esprima velocemente!(almeno per miocarditi e trombosi vaccino-correlate che hanno basi un po’ più solide)

Bibliografia aggiuntiva:

Magen et al. 2022. Fourth Dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting

Regev-Yochay et al. 2022. Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron

Talha Khan Burki 2022. Fourth dose of COVID-19 vaccines in Israel